A szegedi felsőoktatás első igazán jelentős intézménye a trianoni békediktátumot követően Kolozsvárról Szegedre menekült Ferenc József Tudományegyetem volt. Az 1921. október 9-én megnyílt intézmény 1940-ig Szegeden maradt, ekkor ugyanis a második bécsi döntés értelmében Kolozsvár újból Magyarország része lett, és a Ferenc József Tudományegyetem egy része visszaköltözött Kolozsvárra. Azt, hogy Szeged felsőoktatás nélkül marad, sokan igazságtalannak tartották volna, így egy jogilag új intézményt alapítottak, ez lett a Magyar Királyi Horthy Miklós Tudományegyetem.

Szegeden a kolozsvári egyetem hazatérésével jogi értelemben új egyetem jött létre. Ezzel Szeged másfél évszázados álma teljesült: saját egyeteme lett. Az intézmény valójában a kolozsvári egyetem szellemi és tudományos örökségét vitte tovább. Az egyetem és a professzorok nagyobb része Szegeden maradt. Így a kolozsvári főág, amely Szegeden már gyökeret vert, ott maradt, a mellékhajtás virágzott ki újból Kolozsváron. A szegedi egyetemet a kormányzóról nevezték el: Magyar Királyi Horthy Miklós Tudományegyetem. Az egyetem első rektorává a kormányzó a Nobel-díjas Szent-Györgyi Albertet nevezte ki.

A megnyitóra országos ünnepség keretében 1940. november 11-én került sor. A város ünnepi díszbe öltözött, az épületeket lobogókkal díszítették, az utak mentén ünneplő tömegek álltak. Ünnepi misére szólított a harangzúgás a Fogadalmi templomba. A ceremóniát Glattfelder Gyula megyés főpásztor celebrálta. „Én vagyok az út, az igazság és az élet” – mondta homíliájában.

Az ünnepséget a központi épület aulájában tartották. Tiszteletét tette többek közt Horthy Miklós kormányzó, akit óriási éljenzés köszöntött, Teleki Pál miniszterelnök, Szeged országgyűlési képviselője, Serédi Jusztinián bíboros-hercegprímás, Hóman Bálint vallás- és közoktatási miniszter, Klebelsberg Kunó özvegye, a társegyetemek képviselői és az egyetemi tanács tagjai, Szent-Györgyi Albert rektor vezetésével.

A Himnusz eléneklését követően Hóman Bálint nyitotta meg az egyetem első ülését. Beszéde legelején tisztelgett nagy elődje, Klebelsberg Kunó gróf emléke előtt „[…] akinek szívében fogant pompás egyetemi város új életre kel szívének legkedvesebb gyermeke: a szegedi egyetem”. Dicsérte a városi vezetők bölcsességét és a lakosság áldozatvállalását, amelynek eredményeképpen az egyetem Magyarország talán vezető kulturális központjává válik és a hazai tudomány egyik fellegvára lett. Kérte, hogy az oktatók mutassanak példát a műveltség gyarapításában. A hallgatók pedig, a magyar nép tehetséges fiai, legjobb tudásuk szerint tanuljanak. Legyen hivatástudatuk, vállalkozókedvük és alkotókészségük a magyar nép felvirágoztatása érdekében.

A tudományban az igazság keresése az egyik fő érték. A tudós által létrehozott szellemi javak az emberi tudás részét képezik, valamint így már az egész emberiséget szolgálják. A tudomány ilyetén felfogásban már nemzetközi, sőt nemzetek feletti, határokon átívelő. De ez egyáltalán nem jelentheti a nemzettől való elszakadást és nem jelenthet nemzetellenességet. Minden nép tudománya magán hordozza a népe sajátosságait.

Az egyetemi tanár hármas hivatást tölt be: tudós, tanítómester és nemzetnevelő. Tudományosságával gazdagítja nemzetének szellemi javait. Mint tanító vezetőket képez a társadalom részére. Erkölcsi nevelésével előmozdítja az egészséges közszellemet.

Az egyetem a kedvezmények adásánál egyedül a ráutaltságot, a szorgalmat és a tanulmányi eredményeket veszi figyelembe. Nem élvezhetnek semmi előnyt a gazdagok gyermekei, sem a tanulmányokban gyengélkedők (évismétlők). „Magyarországon minden tehetséges és szorgalmas magyar ifjúnak – származzék bármelyik társadalmi rétegből – joga van a tanulásra. […] Pusztán szánalomból, elnézésből szeretetből nem segíthetünk senkit diplomához, mert a hiányos képzettségű, lelkiismeretlen orvosokkal, tanárokkal, képzetlen mérnökökkel mérhetetlen károkat okozunk nemzetünknek. Mindent el fogunk követni, hogy minden tanulni vágyó szegény és szorgalmas diák diplomához jusson.”

Ez után maga a kormányzó Horthy Miklós szólt a megjelentekhez, kiemelve, hogy erre az egyetemre hatalmas feladat nehezedik a magyar jövő megalapozásával. „Nemzetünk jövendő sorsa azon is fordul, hogy milyen lesz műveltsége. Ha meg akarunk állni a népek nagy versenyében, sok tudósra és alapos ismeretekre, derék, munkás, jellemes művelt magyar ifjak ezreire van szükségünk. […] A szegedi egyetemnek különös gondot kell fordítania a természettudományok korszerű művelésére, eredményeinek ismertetésére, különösen a régebben elhanyagolt Alföld népében rejlő őserőinek felkutatására és kiművelésére.” […] „Amidőn ezt az új egyetemet rendeltetésének átadom, bizonyos vagyok benne, hogy méltó hajléka lesz az ezeréves magyar kultúrának. Ebben a meggyőződésben kérem az egész jövő működésére a Mindenható áldását.”

Ezt követően került sor Szent-Györgyi Albert székfoglaló beszédére. Bevezetőjében méltatta a kormányzó érdemeit: „[…] aki Szegedről megindulva bátorságával, bölcsességével, önfeláldozásával és lángoló hazaszeretetével ezt az országot elesettségéből felemelte és megcsonkítottságában kiegészítette.” […] „Jogilag új egyetem vagyunk, de a mi gyökereink is messzire nyúlnak vissza, és semmiféle jogi formula nem fejezi ki azt a bensőséges viszonyt, ami minket a kolozsvári Ferenc József Tudományegyetemhez köt. Mi egy törzsnek vagyunk a két hajtása.”

Méltatta még ezután gróf Klebelsberg Kunó érdemeit, „[…] aki tíz esztendőn keresztül viselte széles vállán ennek a kettős hajtásnak közös törzsét, a szegedi Ferenc József Tudományegyetemet.” Dicsérte Szeged lakosságát, akik a nélkülözések idején még a leghatalmasabb áldozatoktól sem rettentek vissza.

Beszélt az egyetem hármas feladatáról: „Legősibb hivatása gyűjteni, terjeszteni és gyarapítani az emberi tudást. Második feladata, kisszámban nevelni a jövőnek tudósokat, akik majdan ezt a hivatást tőlünk átveszik. Újabb eredetű, de nem kevésbé magasztos az egyetemnek harmadik hivatása, nevelni a haza részére polgárokat, akik el vannak látva a szellem fegyverével. []… A mi egyetemünknek van még egy negyedik, különleges hivatása is: hogy a nagy magyar Alföldnek szellemi központja legyen.” Az egyetem egyik legfőbb feladata és kötelessége a kutatás, új igazságok keresése. Falai között meg kell őriznie a teljes szellemi szabadság levegőjét, amely nélkül minden kultúra elsorvad. „Jó tanítás csak ott folyhat, ahol él a kutatás szelleme, az igazságok lelkes, pártatlan szeretete. De a tudományos kutatómunkánkkal hazafias kötelességünket is teljesítjük, mert hiszen éppen a tudomány, a kultúra az egyetlen terep, amelyen a versenyt a nagy nemzetekkel egy kis nemzet is felveheti.” […] „Az egyetemnek felül kell emelkednie a politika hullámzásán. Kapuin csak úgy léphetünk be, hogy a gyűlölködést kizárjuk és a tudás szelíd fénye mellett munkálkodunk. […] Az egyetem korábban tudósokat nevelt, de a hallgatók többsége nem tudós akar lenni. Ezért az egyetemnek egyrészt előadásaikkal a közéletre kell felkészítenie, másrészt diákjait a tudomány legmagasabb művelésére kell megtanítania. Oktatásunk legnagyobb hibája, hogy a tanítást inkább a tananyag, mint a hallgató szemszögéből ítéli meg.”

Tanítson vagy neveljen-e inkább az egyetem? – szintén alapvető kérdés. Ha az egyetem egyik hivatása a hasznos közéleti tevékenységre való felkészítés, elég, ha a tudás átadására törekszik. „De, ha tőlük nemcsak a szaktudást, de a jellem és szellembeli tulajdonságok egész sorát is kívánjuk, mint a hivatottság érzését, a tettrekészséget, a józan és gyors ítéletet, a becsületességet, az érdeklődést, az önzetlenséget, mely tulajdonságok nélkül a szaktudás csak fél embert jelent, akkor nyilván nevelnünk is kell.” A hivatás betöltéséhez még egészség is kell, amiről szintén az egyetemnek kell gondoskodnia.

„Az érdeklődés, a tudásvágy az önálló gondolkodás fejlesztése fontosabb, mint az adatoknak a fejbe préselése, mert hetekkel a vizsga után üres fejjel és kézzel adjuk át őket az életnek.”

Az egyetem egyik nehézsége, hogy a középiskola száraz, túltömött anyagával nem hangsúlyozza eléggé a jellem és a szellem fejlesztését. „Egy színjeles bizonyítvány nekünk nem ad elég felvilágosítást arról, hogy az illető egy kiválóság, avagy egy értéktelen magoló. Kívánatos lenne, hogy padjainkba csakis azok kerüljenek, akikben megvan az adottság a szellemi pályára, tekintet nélkül a szülők anyagi vagy társadalmi helyzetére.” Másik nehézség az egyetem túlzsúfoltsága, a hallgatóság és a tanszemélyzet aránytalansága. „Pedig nevelői és tanítói hivatásunkat csak úgy teljesíthetjük igazán, ha a tanár tanítványának nemcsak cenzora, de barátja, munkatársa és idősebb testvére.” Ehhez a felelősségteljes munkához kérte Isten segedelmét, adjon békét és erőt hazánknak.

Az üdvözléseket a társegyetemek és az egyetemi ifjúság képviselőjének köszöntése zárta. A fennkölt ünnepség a Szózat eléneklésével fejeződött be.

Aztán eljött a második világégés is. Azt követően a Budapesten ragadt professzorok és az egyetemi vezetés nagyon nehezen tudott visszatérni Szegedre. Időközben újból Romániához csatolták Kolozsvárt és az ottani egyetemet jogilag megszüntették, azzal az oktatói testülettel kezdte el működését a Bolyai tudományegyetem. Szegeden az 1945–46-os tanévben kezdődött meg újra a tanítás, akkor már Szegedi Tudományegyetem néven, ami ezzel az aktussal a Horthy Miklós Tudományegyetem megszűnését jelentette. Azonban a szegedi egyetem megnevezése valójában 1947-ig Horthy Miklós Tudományegyetem maradt, bár próbálták az elnevezést megkerülni. Az egyetemen a névtábla, a levélpapírok fejléce, a bélyegzők továbbra is Horthy Miklós Tudományegyetem feliratúak voltak. Az ellentmondásos névhasználatot egy 1947. április 17-én keltezett rendelet oldotta meg, amely hivatalossá tette az 1945 óta használt Szegedi Tudományegyetem megnevezést.